כל מה שצריך לדעת על הפרמטרים בבדיקה המקיפה לבלוטת התריס

מי צריך להבדק?

  • אנשים מעל גיל 50
  • כל אדם עם היסטוריה משפחתית של הפרעות בתפקוד בלוטת התריס
  • אנשים שחווים סימפטומים של תפקוד לקוי של בלוטת התריס (רשימה של סימפטומים בהמשך)
  • ילדים הסובלים מתסמונת דאון
  • אנשים עם הפרעות אוטואימוניות, במיוחד אלה עם היסטוריה של בעיות בבלוטת התריס
  • אנשים החווים תסמינים של תפקוד בלוטת התריס אך הבדיקות מעידות על תפקוד תקין, מצב שעשוי לקרות כתוצאה של ליקויים תזונתיים או חשיפה מוגברת למזהמים סביבתיים המפריעים ליצירתם של הורמוני בלוטת התריס ולתפקוד הבלוטה
  • כל מי שסובל מבעיות ידועות בבלוטת התריס, שקשה היה לייצב אותם באמצעות תרופת בלוטת התריס, או אלה שמחפשים את הגורם לתפקוד הלקוי של בלוטת התריס שלהם

סימפטומים המעידים על בעיה תפקודית של בלוטת התריס כוללים:

  • עלייה במשקל או אי יכולת לרדת במשקל גם עם פעילות גופנית ודיאטה
  • הרגשת קור קבועה
  • אנרגיות וכושר נמוכים (בעיקר בשעות הערב)
  • פעולת מעיים לא סדירה – עצירות/שלשולים
  • עור יבש, דק ומגרד
  • נשירת שיער
  • נדודי שינה
  • צבירת מים
  • מחזור חודשי בלתי סדיר
  • ירידה בחשק המיני
  • בעיות פוריות
  • כשלי זיכרון או חשיבה איטית/מטושטשת
  • שיער וציפורניים יבשים/שבירים
  • דיכאון
  • אוסטאופורוזיס
  • ירידה במשקל
  • כאבי שרירים ומפרקים
  • לחץ דם גבוה
  • רמות כולסטרול גבוהות
  • אי סבילות לחום או קור

מחלת בלוטת התריס או תפקוד לקוי שלה יכולים להסביר מגוון רחב של סימפטומים ובכל זאת הן ידועות בשיעור האבחנה הנמוך שלהן. במחקר Colorado Thyroid Disease Prevalence Study שפורסם בשנת 2000 [1] נמצא כי ל-9.9% מהנבדקים באוכלוסיית המחקר היו תוצאות חריגות בבדיקות תפקוד בלוטת התריס אך לא היו מטופלים בשל הפרעות אלו, דבר המצביע על כך שמחלת בלוטת התריס שלהם לא אובחנה בעבר. מחקר זה מצא גם שכיחות גדולה יותר של תפקוד לקוי של בלוטת התריס אצל נשים מאשר אצל גברים בכל הגילאים לאחר גיל 34.

The American Thyroid Association מעריך כי מעל 12% מאוכלוסיית ארה"ב יפתחו מחלת בלוטת התריס במהלך חייהם, וכי כ-60% מהסובלים ממנה כלל אינם מודעים לכך [2]. את תת-הפעילות הפתאומית של בלוטת התריס, עם רמות TSH הגבוהות האופייניות לה ורמות T4 מחזוריות נמוכות, ואת הפעילות המוגברת של בלוטת התריס עם רמות TSH נמוכות ורמות T4 גבוהות, ניתן לזהות באופן קליני בקלות יחסית. עם זאת, רמות TSH גבוהות המופיעות לצד רמות נורמליות של הורמוני בלוטת התריס (T3 ו-T4), מוגדרות כתפקוד לקוי "תת-קליני" של בלוטת התריס והשיעור שלהן באוכלוסייה הכללית מוערך כבין 4%-10% ובכ-20% באוכלוסיית הנשים מעל גיל 60. ורמות TSH נמוכות המלוות ברמות T3 ו-T4 תקינות, נחשבות כפעילות מוגברת תת קלינית של בלוטת התריס, המתרחשת בכ-2% מהאוכלוסייה הכללית והן נפוצות ביותר אצל נשים, שחורים, וזקנים[3].

יסודות המשפיעים על תפקודה של בלוטת התריס

תפקוד בלוטת התריס יכול להיות מושפע מחסרים תזונתיים, בעיקר של יוד וסלניום, ומחשיפה סביבתית לברום, ארסן, כספית וקדמיום. יסודות אלה נמצאים במזון שאנו אוכלים, באוויר שאנו נושמים ובמים שאנו שותים, כתוצאה מזיהום או בנסיבות טבעיות והם בדרך כלל חסרי טעם וריח ובלתי ניתנים לזיהוי ללא מכשור מתוחכם.

כיצד משפיעה החשיפה ליסודות אלה על הבריאות? יוד הוא רכיב חיוני בהורמוני בלוטת התריס T3 ו-T4, לכן למחסור בו יש השפעה חמורה על ייצורו של הורמון בלוטת התריס. ברום בא מאותה משפחה כימית כמו יוד וכמויות מופרזות שלו יתחרו בספיגת היוד בבלוטת התריס, בכך ייצרו הורמון בלוטת התריס בלתי פעיל. סלניום הוא מרכיב של סלנו-חלבונים (סלנו-חלבון הוא כל חלבון שבו יש חומצה אמינית סלנוציסטאין), כולל יוד ותירונין דיודינאז הממיר את ה-T4 הבלתי פעיל לצורה הפעילה שלו בגוף (T3) ו-גלוטתיון פראוקסידאז, המונע פגיעה של רדיקלים חופשיים בבלוטת התריס על ידי סילוק מי-חמצן, שהם תוצר לוואי של ייצור הורמון בלוטת התריס. ארסן, קדמיום וכספית הן מתכות רעילות היוצרות מבנים עמידים עם סלניום ובכך מפחיתים את זמינותו הביולוגית של הסלניום, וכתוצאה מכך ניכרות השפעות ביולוגיות הדומות לאלו שנראה בעת מחסור בסלניום, כולל פגיעה בבריאותה של בלוטת התריס. בעוד שברום, ארסן, קדמיום וכספית ידועים כרעלנים ביולוגיים, גם יוד וסלניום יכולים להיות רעילים אם צריכתם הכוללת בתזונה או כתוסף גבוהה מדי.

TSH – הורמון בלוטת התריס

TSH המופק על ידי בלוטת יותרת המוח, פועל בבלוטת התריס במטרה לעורר ייצור הורמוני בלוטת התריס T4 ו-T3. רמות TSH גבוהות מהרגיל יכולות להעיד על הפרעות בתפקוד בלוטת התריס, כאשר רמת ה-TSH נמוכה היא יכולה להצביע על ייצור עודף או על נטילת תוסף של T4 ו/או T3 שלא לצורך, אשר פועלים במנגנון של משוב שלילי על בלוטת יותרת המוח, במטרה להפחית את ייצור ה-TSH .TSH נמוך יכול להתקבל גם כתוצאה מבעיות בבלוטת יותרת המוח עצמה, כתוצאה מכך לא נוצרת כמות מספקת של TSH כדי לעורר את בלוטת התריס (תת-פעילות משנית של בלוטת התריס).

T4 חופשי – תירוקסין

ההורמון העיקרי המיוצר על ידי בלוטת התריס. זהו הורמון לא פעיל, המומר לצורתו הפעילה, T3, בסביבה התוך תאית. T4 חופשי הוא חלק מ-T4 שאינו מחויב בקישור לחלבון במחזור הדם, המייצג כ-0.04% מכלל מחזור ה-T4 הזמין לרקמות. רמת TSH נמוכה בשילוב עם רמות נמוכות של T4 חופשי מצביעות על תת-פעילות של בלוטת התריס, בעוד TSH נמוך ורמות T4 חופשי גבוהות מצביעים על פעילות יתר של בלוטת התריס. רמת TSH גבוהה ו-T4 חופשי נמוכה מצביעות על מחלת בלוטת התריס, כגון מחלה אוטואימונית של בלוטת התריס (Hashimoto’s).

רמת T4 כוללת – תירוקסין

רמת ה-T4 הכוללת מודדת את רמות ה-T4 החופשי ובנוסף את רמות ה-T4 קשור-החלבון ולכן מייצגת את היכולת של בלוטת התריס לסנתז, לעבד ולשחרר T4 לתוך זרם הדם. לעומת זאת, רמת ה-T4 החופשי מייצגת רק את ההורמון המחזורי כי הוא זמין ביולוגית ולא כלוא במבנה עמיד עם גלובולין קושר תירוקסין (TBG). נסיבות רפואיות מסוימות, כמו שימוש באסטרוגן אוראלי או הריון, יכולות לגרום לרמות הכוללות להשתנות עקב הפקת ה-TBG בכבד. זה יכול לגרום לשום שינוי או לרמות נמוכות יותר של T4 חופשי או לכמות קטנה יותר של T4 חופשי הזמין ביולוגית, למרות שרמת ה-T4 הכוללת עולה.

T3 חופשי –טרי-יודותירונין

הורמון בלוטת התריס הפעיל, המווסת את הפעילות המטבולית של התאים. T3 חופשי אינו מחויב בקישור לחלבון במחזור הדם, ומייצג כ-0.4% מכלל מחזורי T3 אשר זמין לרקמות. רמות גבוהות של T3 חופשי מתקבלות אצל חולים במחלת בלוטת התריס, אך הרמות שלו יכולות להיות בתחום הנורמה בחולי בלוטת התריס, מכיוון שהן אינן מייצגות את ההמרה הבין-תאית של T4 ל- T3, המהווה כ-60% מסך כל T3 הנוצר ברקמות.

TPOab – נוגדני פרוקסידאז בבלוטת התריס

נוגדן פרוקסידאז בבלוטת התריס הוא אנזים המשמש את בלוטת התריס בייצור הורמוני בלוטת התריס על ידי שחרור יוד עבור התקשרות שאריות טירוזין עם תירוגלובין. בחולים עם מחלת בלוטת התריס האוטואימונית (בעיקר מחלת Hashimoto’s), הגוף מייצר נוגדנים שתוקפים את בלוטת התריס, ורמות של נוגדנים אלה בדם יכולות לאבחן את המחלה הזו ולהצביע על היקפה.

תירוגלובולין

חלבון אשר עשיר בטירוזין ומסונתז רק בבלוטת התריס. כאשר הוא מקושר ליוד, שאריות הטירוזין בתירוגלובולין הינן מקור החומר לסינתזה של הורמוני בלוטת התריס T3 ו-T4. כאשר רמות היוד נמוכות, ניתן למצוא בדם רמות גבוהות של תירוגלובולין כמבנים דלי-יוד בכמות הולכת וגדלה הגורמת לדליפה שלהם מבלוטת התריס למחזור הדם. רמות התירוגלובולין משקפות את החשיפה הממוצעת של אדם ליוד על פני תקופה של מספר שבועות [4]: ככל שנחשפים ליותר יוד, כך רמת התירוגלובולין יורדת. תירוגלובולין גבוה, בהעדר מחלות בלוטת תריס חמורות יותר, כגון סרטן בלוטת התריס, אשר גורם לרמות גבוהות של תירוגלובולין בדם, מצביעות על רמת יוד נמוכה.

יוד

מרכיב חיוני של הורמוני בלוטת התריס T4 ו-T3. יוד הוא חומר חיוני לתזונה, נפוץ במוצרי חלב, פירות ים, מלח-יוד ודגנים. מחסור ביוד מסכל את ייצור הורמון בלוטת התריס ומוביל למחלות קשות, כולל תת תריסיות מולדת בלתי הפיכה, סיבוכי הריון, זפק, וירידה בתפקוד הקוגניטיבי[7]. נמצא קשר גם בין מחסור ביוד לסרטן השד. כיוון שמעל 90% של יוד הנצרך בתזונה מופרש בשתן, ניתן להעריך במדויק את איכות צריכת היוד באמצעות בדיקת דגימות השתן היבש[8].

ברום

מרכיב נפוץ של חומרים חסיני אש, חומרי חיטוי בעשן, תרופות, מוצרי מזון, וחומרי חיטוי בבריכה/ספא. חשיפה סביבתית גבוהה לברום עלולה להוביל לצבירה של עודפי ברום [9]. באם רמת היוד נמוכה, ברום מתחרה ביוד על אתרי קישור לטירוזין בתוך התירוגלובולין ובכך מעכב את יצירתו של הורמון בלוטת התריס. ברום מופרש בעיקר בשתן, ולכן ניתוח של דגימת שתן יבשה יכול להצביע על חשיפה מוגברת לברום בתקופה שקדמה לבדיקה.

סלניום

מרכיב תזונתי חיוני המשולב בסלנו-חלבונים בגוף, הכוללים glutathione peroxidases, תירודוקסין רדוקטאז, יוד ותירונין דיודינאז והגליקו-חלבון החוץ תאי, P-סלנו-חלבון  [10]. סלנו-חלבונים אלה משחקים תפקידים חיוניים ביצירתו של הורמון בלוטת התריס, סילוק רדיקלים חופשיים, סינתזת DNA ומניעת סרטן. מזונות כגון אגוזי ברזיל, פירות ים, ביצים ודגנים הם מקורות טובים לצריכת סלניום. טווח הטיפול האופטימלי עבור סלניום הוא צר: צריכת סלניום עודפת יכולה לגרום לרעילות, בעוד רמת סלניום לא תקינה משפיעה על תפקוד בלוטת התריס בגלל יצירה לקויה של T4 והמרה לא תקינה שלו לצורה הפעילה T3. קישור למקורות – [10] שתן הוא נתיב ההפרשה העיקרי של סלניום, ולכן סלניום בדגימת שתן מיובשת הוא מדד טוב להערכת צריכת הסלניום.

ארסן

רעלן סביבתי, הנמצא במים כמו גם בשלל מזונות כגון דגים, צדפות, אצות, אורז, ופירות. ארסן הוא מתכת רעילה בעלת השפעות רעילות רבות בגוף כולל קרצינוגנזה, זפק, סכרת, מחלות עור ופגיעה בכבד, בכליות ובמערכות הלב וכלי הדם, מערכת העצבים והמערכת האנדוקרינית. הוא גם מתחרה עם סלניום, ומונע את היקשרותו למבני הסלנו-חלבונים. תחרות זו מפחיתה את רמותיהם של נוגדי חמצון המכילים סלניום וגם של אנזימי סלניום החיוניים לייצורו של הורמון בלוטת התריס, ובכך פוגעת קשות בתפקוד בלוטת התריס [14]. ארסן בדגימת שתן מיובש הוא מדד טוב לחשיפה לארסן בתקופת זמן קצרה טרם הבדיקה, שכן סביב 80% מן הארסן הנספג מן המזון מופרש דרך השתן תוך שלושה ימים [15].

כספית

מתכת רעילה מאוד שעלולה להצטבר ברקמות גוף שונות, כולל במוח. בנוסף לחשיפה תעסוקתית, מרבית החשיפה האנושית לכספית היא באמצעות סגסוגות המשמשות לטיפולי שיניים, פירות ים וחיסונים [16]. הרעלת כספית עלולה לגרום נזק למערכת העצבים, המוביל לסימפטומים כגון נימולים ועקצוצים, שינויים במצב הרוח, הפרעות חושיות, בעוד חשיפה מופרזת עלולה לגרום גם להרעלת כליות, כשל נשימתי ומוות [17]. לכספית וסלניום יש קשר כימי חזק מאוד זה לזה והם יוצרים מבנה אמיד מאד [18]; כתוצאה מכך, כספית מפחיתה את הזמינות הביולוגית של סלניום ועשויה לעכב את היווצרותם של אנזימים תלויי-סלניום, ובכך היא משפיעה על תפקוד בלוטת התריס באותו אופן כמו מחסור בסלניום או חשיפה לארסן. זה בעייתי במיוחד אצל אנשים עם צריכת סלניום לא תקינה ורמות סלניום נמוכות כתוצאה מכך. סלניום יכול להגן מפני הרעלת כספית על ידי קשירת כספית, ובכך הוא מפחית את הזמינות הביולוגית שלה [19]. ישנן שלוש צורות של כספית בסביבה: בצורת היסוד, נמצאת בסוללות, מדי-חום, ובסגסוגות בהן משתמשים בטיפולי שיניים; בתוך תרכובות אנאורגניות, בעיקר כספית כלורית, הנמצאות בקרמים להבהרת העור; ובתרכובות אורגניות, בעיקר בכספית מתילית, הנמצאות בפירות ים. כספית בצורת היסוד נספגת לרוב בנשימת אדים דרך הריאות, בעוד שתרכובות אורגניות ואנאורגניות המכילות כספית נבלעות ונספגות דרך המעי. הצורה השכיחה ביותר של כספית בשתן היא כספית אנאורגנית. רמת כספית בשתן היא סמן ביולוגי מצוין עבור חשיפה של הגוף כולו לכספית הן בצורת היסוד והן בצורת התרכובת האנאורגנית [20].

קדמיום

קדמיום מדורגת כמתכת הרביעית ברעילותה לאחר ארסן ועופרת ומופיעה בעדיפות גבוהה ברשימת החומרים המסוכנים שהונפקה על ידי הסוכנות ה-CDC’s Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). קישור למקורות [21] חשיפה תעסוקתית אליה נובעת בעיקר מהתכה וייצור סוללות. קדמיום נכנסת לאטמוספירה כתוצאה מפעילות תעשייתית זו, וכן באמצעות שריפת דלקים פוסיליים ושריפת פסולת, נספגת בקרקע שבה היא נצרכת על ידי צמחים, ובכך נכנסת בסופו של דבר למזונם של בני אדם[22]. עלי טבק יעילים במיוחד בצבירת רמות גבוהות של קדמיום מהקרקע, ולכן עישון הוא מקור עיקרי לחשיפה לקדמיום בבני-אדם. למעשנים יש כמות קדמיום כפולה כמעט בגופם לעומת לא מעשנים. אצל הלא מעשנים, המקור העיקרי לחשיפה לקדמיום הוא דרך אספקת המזון. ברגע שנכנסת לגוף, הקדמיום נקשרת לאלבומין ולמתלותיונין (חלבון המגן מפני מתכות רעילות) במחזוריות, ומסונן על ידי הכליות שבהן הוא מצטבר ושוקע לאחר מכן בקליפתן. מדד מחצית החיים של קדמיום בכליות הוא יותר מ-10 שנים; רמת הקדמיום בשתן קשורה בקשר ישיר עם רמות הקדמיום ברקמת הכליות, ולכן היא מתקבלת כאמצעי מדידה מדויק של נטל הקדמיום הכולל על הגוף לטווח הארוך [22]. קדמיום יכולה להצטבר גם בבלוטת התריס, וכתוצאה מכך לגרום נזק לרקמות בלוטת התריס באם החשיפה היא כרונית [23]. קשר חיובי כולל נצפה בין רמת הקדמיום בשתן לרמות ה-T4 הכולל, ה-T3 הכולל, ה-T3 החופשי, והתירוגלובולין בסקר ה-National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) קישור למקורות [24].

קריאטינין

תוצר לוואי מטבולי המופרש בקצב קבוע יחסית, כל עוד תפקוד הכליות אינו פגוע. הוא נמדד כדי לבצע את התיקון הנדרש לרמות היסודות שנמדדו בדגימת שתן מיובשת לאלו שהיו מתקבלות במצב הידרציה; ככל שצריכת הנוזלים גבוהה יותר, רמת הקריאטינין נמוכה יותר. תוצאות מדדי היוד, ברום, סלניום, ארסן, כספית וקדמיום ירשמו לפיכך ב מיקרוגרםµg/gקריאטנין כדי לאפשר את דילול השתן.

בדיקות בדגימת שתן יבשה

דגימת שתן יבשה על גבי רצועות נייר סינון היא דרך נוחה ומעשית לבדוק את רמות היוד, ברום, סלניום, ארסן, כספית וקדמיום על מנת להעריך את צריכתם כנמוכה מדי, גבוהה מדי או כרעילה. מעבדת ZRT היא החלוצה בבדיקות מסחריות של יסודות אלו באמצעות איסוף שתן דו נקודתי פשוט (בבוקר ובלילה), שבו רצועת נייר הסינון נטבלת בשתן ומושארת להתייבש. המחקר שלנו [5,6] הראה כי בדיקת השתן היבש הינה מדויקת וברת השוואה לחלוטין לתוצאות איסוף הנוזלים בן 24 שעות, אשר נחשב למסורבל ולא נוח עבור הנבדקים. כדי לבצע את התיקון עבור התוצאות כך שיתאמו לאלו המתקבלות במצב הידרציה, נמדדת גם רמת הקריאטינין ותוצאות הבדיקה לרמות היסודות הנבדקים נרשמות ב-μg/g קריאטנין.

יתרונותיה של דגימת שתן יבש לבדיקת יוד, ברום, סלניום, ארסן, כספית וקדמיום

  • איסוף ושילוח של דגימות שתן מיובשות על גבי רצועות נייר מסנן הוא פשוט ונוח עבור המטפל והמטופל
  • איסוף דו נקודתי של שתן ישירות על רצועת נייר המסנן, עם ההתעוררות ולפני השינה, הוא נוח יותר בהרבה ופחות כפוף לאי דיוקים מאשר איסוף של שתן של 24 שעות, אך עדיין מקיים מתאם טוב עמו.
  • יוד, ברום, סלניום, ארסן, כספית, קדמיום וקריאטינין בשתן מיובש יציבים במיוחד במשך שבועות בטמפרטורת החדר ומאפשרים גמישות רבה יותר באיסוף, במשלוח, בבדיקה ובאחסון
  • תוצאות הבדיקה לנוכחות היסודות נרשמות ב-μg / g קריאטנין, דבר המאפשר נורמליזציה של תוצאות כאשר מתעוררות בעיות עם שתן כי הוא מרוכז מאוד או מדולל מאד

היבטים קליניים של תפקוד לקוי של בלוטת התריס

הורמוני בלוטת התריס פעילים בעיקר בהנחיית הפעילות המטבולית של תאים, ועל כן דרושה פעילות מוסדרת כהלכה של בלוטת התריס למגוון רחב של תהליכים ביוכימיים בגוף. תת ויתר פעילות תפקודיים של בלוטת התריס עלולים לגרום להופעתם של סימפטומים גם כאשר רמות ההורמונים נראות תקינות (25). פעילות בלוטת התריס יכולה להיות מושפעת מאינטראקציות בין הורמוני בלוטת התריס ומערכות הורמונליות אחרות, במיוחד אסטרוגן וקורטיזול, וממספר חסרים תזונתיים, בעיקר של יוד וסלניום, ועל ידי חשיפה סביבתית לברום, ארסן, סלניום, כספית וקדמיום. טיפול בתפקודה של בלוטת התריס דורש הבנה של אינטראקציות אלה וניטור זהיר של הטיפול על ידי בדיקות של הורמון בלוטת התריס (26).

נוכחות של נוגדני פרוקסידאז של בלוטת התריס (TPO) נמצאו כעוזרים באבחנה של מחלת בלוטת התריס בחולים עם רמות TSH חריגות ו/או סימפטומים הקשורים בפעילות לקויה של בלוטת התריס עם רמות תקינות של הורמון בלוטת התריס (27-29). משתמשים בו על מנת להצביע על קיומה של מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס. מחלת Hashimoto’s היא הגורם השכיח ביותר לתת פעילות גלויה של בלוטת התריס ו -95% מהחולים מציגים נוגדנים TPO. תפקוד לקוי של בלוטת התריס, כולל מחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס, קשורה גם היא באופן משמעותי עם בעיות פוריות (30-33).

מקורות:

1. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayer G, Ridgway EC. The Colorado
thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526-
34.
2. American Thyroid Association – www.thyroid.org
3. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, et al. Subclinical thyroid
dysfunction: a joint statement on management from the American
Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid
Association, and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90:581-5; discussion 586-7.
4. Vejbjerg P, Knudsen N, Perrild H, et al. Thyroglobulin as a
marker of iodine nutrition status in the general population. Eur J
Endocrinol. 2009;161:475-81.5.
5. Zava TT, Kapur S, Zava DT. Iodine and creatinine testing in urine
dried on filter paper. Anal Chim Acta 2013;764:64-9.
6. Zava TT, Zava DT. Determination of iodine, bromine, selenium and
arsenic by ICP-DRC-MS using urine dried on filter paper. Poster
presented at the 83rd Annual Meeting of the American Thyroid
Association, October 16-20, 2013, San Juan, Puerto Rico.
7. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009;30:376-
408.
8. WHO, UNICEF, ICCIDD, Assessment of iodine deficiency
disorders and monitoring their elimination; a guide for programme
managers, third ed., WHO publications, Geneva, 2007.
9. Bromism. In: Parfitt K, ed. Martindale 32nd ed. Pharmaceutical
Press, 1999:1620-3.
10. Brown KM, Arthur JR. Selenium, selenoproteins and human
health: a review. Public Health Nutr. 2001;4:593-9.
11. Mehdi Y, Hornick JL, Istasse L, Dufrasne I. Selenium in the
environment, metabolism and involvement in body functions.
Molecules. 2013;18:3292-311.
12. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, et al. Biochemistry,
cellular and molecular biology, and physiological roles of the
iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23:38-89.
13. Kapaj S, Peterson H, Liber K, Bhattacharya P. Human health
effects from chronic arsenic poisoning–a review. J Environ Sci
Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2006;41:2399-428.
14. Ciarrocca M, Tomei F, Caciari T, et al. Exposure to arsenic in urban
and rural areas and effects on thyroid hormones. Inhal Toxicol.
2012;24:589-98.
15. Van Hulle M, Zhang C, Schotte B, et al. Identification of some
arsenic species in human urine and blood after ingestion of
Chinese seaweed Laminaria. J Anal At Spectrom. 2004;19:58-64.
16. Clifton JC 2nd. Mercury exposure and public health. Pediatr Clin
North Am. 2007;54:237-69, viii.
17. Environmental Protection Agency. Health effects of mercury.
Available at: http://www.epa.gov/hg/effects.htm
18. Khan MA, Wang F. Mercury-selenium compounds and their
toxicological significance: toward a molecular understanding
of the mercury-selenium antagonism. Environ Toxicol Chem.
2009;28:1567-77.
19. Branco V, Canário J, Lu J, Holmgren A, Carvalho C. Mercury and
selenium interaction in vivo: effects on thioredoxin reductase and
glutathione peroxidase. Free Radic Biol Med. 2012;52:781-93.
20. Park JD, Zheng W. Human exposure and health effects of inorganic
and elemental mercury. J Prev Med Public Health. 2012;45:344-52.
21. ATSDR Priority List of Hazardous Substances, 2013. Available at:
http://www.atsdr.cdc.gov/SPL/.
22. ATSDR Public Health Statement for Cadmium; September
2012. Available at: http://www.atsdr.cdc.gov/PHS/PHS.
asp?id=46&tid=15.
23. Jancic SA, Stosic BZ. Cadmium effects on the thyroid gland. Vitam
Horm. 2014;94:391-425.
24. Chen A, Kim SS, Chung E, Dietrich KN. Thyroid hormones in relation
to lead, mercury, and cadmium exposure in the National Health and
Nutrition Examination Survey, 2007-2008. Environ Health Perspect.
2013;121(2):181-6
25. McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild
thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:4585-90.
26. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical
guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of
hyperthyroidism and hypothyroidism. AACE Thyroid Task Force.
https://www.aace.com/files/hypo_hyper.pdf.
27. Banovac K, Zakarija M, McKenzie JM. Experience with routine
thyroid function testing: abnormal results in “normal” populations.
J Fla Med Assoc 1985;72:835-9.
28. Bjøro T, Holmen J, Krüger O, et al. Prevalence of thyroid disease,
thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large,
unselected population. The Health Study of Nord-Trøndelag
(HUNT). Eur J Endocrinol 2000;143:639-47.
29. Sakaihara M, Yamada H, Kato EH, et al. Postpartum thyroid
dysfunction in women with normal thyroid function during
pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:487-92.
30. Janssen OE, Mehlmauer N, Hahn S, et al. High prevalence of
autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome.
Eur J Endocrinol. 2004;150:363-9.
31. Trokoudes KM, Skordis N, Picolos MK. Infertility and thyroid
disorders. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006;18:446-51.
32. Abalovich M, Mitelberg L, Allami C, et al. Subclinical hypothyroidism
and thyroid autoimmunity in women with infertility. Gynecol
Endocrinol. 2007;23:279-83.
33. Poppe K, Glinoer D, Tournaye H, Devroey P, et al. Thyroid
autoimmunity and female infertility. Verh K Acad Geneeskd Belg.
2006;68:357-77.